新发现 | 人体免疫细胞具有针对HIV的天然警报系统，依非韦伦也参与了这一过程

过去30年，HIV的治疗水平有了巨大进步。这种曾经被判处死刑的疾病，如今在世界各地已经成为可控的慢性疾病。

预期寿命与没有感染艾滋病毒的人大致相同，但患者必须坚持严格的每日抗逆转录病毒治疗，否则病毒将重新被激活。抗逆转录病毒疗法可以防止现有病毒的复制，但不能消除感染。许多正在进行的临床试验正在研究清除HIV感染的可能方法。

 

2月4日发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种潜在的方法，可以根除潜伏在被感染免疫细胞内的HIV。

在研究人类免疫细胞时，研究人员发现这些细胞有一个天然的报警系统，可以检测特定HIV蛋白的活性。该策略不是根据其外观（大多数免疫疗法的基础）来攻击病毒，而是根据病毒的活动来攻击病毒——病毒存在所必需的至关重要的活动。

HIV几乎是不可能根除的，因为免疫系统无法跟上它异常快速的突变率，不断改变本身的样子以逃避免疫系统的攻击——就像间谍快速改变外表以逃避追捕。当身体的免疫细胞学会识别病毒的一种表现形式时，它已经变成了多种新的伪装。

“当我们发现免疫系统的一个部分能够识别并攻击HIV的核心功能，而不是它看起来像什么，这是非常令人兴奋的，”资深作者、医学助理教授Liang Shan博士说。“打个比方，换衣服或发型不被发现相对容易，但要隐藏跑步是不可能的。这是令人兴奋的，因为它提出了在单个病人身上清除所有休眠病毒的可能性，无论其突变程度如何。对患者来说，即使他们符合治疗方案，没有出现任何症状，接受能够将他们的艾滋病毒阳性状态变为阴性的治疗，将会对他们的生活产生巨大改变。”

该策略依赖于检测病毒复制和传播所需的特定蛋白质（称为HIV蛋白酶）的活性。

研究人员发现，人体免疫细胞中存在一种天然的报警系统，名为CARD8炎性小体，它能识别活跃的艾滋病毒蛋白酶，并触发自毁程序来清除受感染的细胞。不幸的是，HIV可以在细胞中存在很长一段时间而不会触发警报。在细胞内，HIV蛋白酶是不活跃的，潜伏着，因此CARD8炎症小体无法检测到它。

“病毒是聪明的，” Shan说。“正常情况下，HIV蛋白酶在受感染的细胞内没有任何功能。病毒蛋白酶只有在病毒离开感染细胞时才会被激活。在细胞外，没有CARD8可以检测到活性蛋白酶。”

当病毒仍在免疫细胞内时，某些药物会迫使HIV蛋白酶过早地显现。在那里，活跃的HIV蛋白酶触发CARD8炎症小体，破坏了被感染的细胞和伴随它的病毒。

 

“我们发现人体的免疫系统可以识别这一关键的蛋白质功能，而不是病毒通过突变不断改变的蛋白质序列，”Shan说。“HIV蛋白酶不能变异，因为它的功能是完成病毒生命周期所必需的。HIV蛋白酶对病毒的特定作用也是触发CARD8的特定作用。我们的发现表明，我们的免疫系统可以识别病毒的蛋白质功能，并在适当的情况下，使用该信息来杀死感染艾滋病毒的细胞。”

 

一种使HIV蛋白酶活跃的药物叫做依非韦伦。它属于非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。自20世纪90年代以来，NNRTIs已被用于治疗HIV。

Shan说:“我们长期以来一直使用这类药物来阻止HIV将其遗传物质插入新细胞。这是他们的日常工作。但是现在，我们已经了解到它们还有第二项工作——激活感染细胞内的HIV蛋白酶。当我们用这种药物治疗感染HIV的人类T细胞时，蛋白酶在病毒成功离开感染细胞之前就被激活了。这会触发CARD8炎症小体，感染的细胞在数小时内死亡。这是一种潜在的方法来清除我们从未能够完全消灭的病毒。”

 

但是研究人员还发现，依非韦伦和其他NNRTIs不会激活HIV蛋白酶，除非病毒被激活。在接受艾滋病毒治疗的患者中，病毒处于休眠状态。许多寻求治愈艾滋病毒的临床试验都使用一种“shock-and-kill”方法，用一种药物唤醒病毒，然后用多种疗法来攻击它。任何评估NNRTIs或类似药物作为清除HIV感染的潜在方法的临床试验，都需要这种“shock-and-kill”策略。

 

研究人员还表明，CARD8炎症小体可以触发感染世界各地艾滋病毒亚型的人类免疫细胞死亡，这些亚型包括常见的北美、欧洲、非洲和亚洲菌株。

Shan说:“我们希望识别或开发比NNRTIs更能激活HIV蛋白酶的化合物，而且剂量更低。这项研究为开发有潜力消灭潜伏HIV病毒库的新药提供了指导。”

原文来自公众号：优艾课堂